Diskussion über die Testmethode der Arzneimittelstabilitätsprüfkammer

Der Arzneimittelstabilitätstestkammer Die Prüfkammer (im Folgenden als Prüfkammer bezeichnet) bietet ein spezifisches Temperatur- und Feuchtigkeitsklima für Stabilitäts- und beschleunigte Arzneimitteltests. In der Kammer werden zahlreiche zu testende Arzneimittelproben gelagert. Temperatur und Feuchtigkeit in der Kammer müssen die vorgegebenen technischen Parameter erfüllen, bevor der Test durchgeführt werden kann. Gleichmäßigkeit, Schwankungen und weitere technische Parameter werden von der Qualitäts- und Technikabteilung regelmäßig geprüft.

                                                                                                                                                                     
1 Funktionsprinzip und technische Kennzahlen der Prüfkammer
Die Testkammer nutzt eine elektrische Heizung als Wärmequelle und ist mit einem Kältekompressor zur Temperaturregelung ausgestattet. Zur Feuchtigkeitsregulierung verwendet sie einen elektrischen Dampfbefeuchter (der mit reinem oder destilliertem Wasser betrieben wird) sowie Kühl- und Entfeuchtungsanlagen. Testkammern Die Temperaturregelung erfolgt im Bereich von 15 °C bis 65 °C, die Feuchtigkeitsregelung im Bereich von 20 % rF bis 95 % rF. Für die Stabilitätsprüfung von Arzneimittelzubereitungen darf die Abweichung der Temperatur an jedem Messpunkt im effektiven Raum der Stabilitätsprüfkammer von der eingestellten Prüftemperatur ±2 °C nicht überschreiten. Die Abweichung der Luftfeuchtigkeit darf ±5 % rF nicht überschreiten.
2. Testverfahren für Temperatur und Luftfeuchtigkeit der Testkammer
Unter Bezugnahme auf „JJF 1101-2003 Spezifikationen für die Kalibrierung von Temperatur und Luftfeuchtigkeit von Umweltprüfgeräten“ und in Kombination mit „2010GMP-Chinesische Arzneibuch-Richtlinien für Stabilitätsprüfungen“ wird die Prüfmethode wie folgt formuliert:
2.1 Testaufgaben
Die Prüfpunkte umfassen im Wesentlichen die Abweichung, Gleichmäßigkeit und Schwankung von Temperatur und Luftfeuchtigkeit im leeren und voll beladenen Prüfraum. Im Folgenden werden die Prüfpunkte kurz beschrieben.
Abweichung: Die Differenz zwischen dem Mittelwert von n Messungen in der Mitte der Testkammer und dem vom Gerät angezeigten Mittelwert der Temperatur (relativen Luftfeuchtigkeit).
Gleichmäßigkeit: Das arithmetische Mittel der Differenz zwischen der höchsten Temperatur (relative Luftfeuchtigkeit) und der niedrigsten Temperatur (relative Luftfeuchtigkeit), gemessen in n Tests der Testkammer im stabilen Zustand.
Fluktuation: Die Veränderung der Temperatur (relative Luftfeuchtigkeit) im Zentrum der Kammer im Laufe der Zeit im stabilen Zustand, d. h. die Hälfte der Differenz zwischen der höchsten Temperatur (relative Luftfeuchtigkeit) und der niedrigsten Temperatur (relative Luftfeuchtigkeit) im Zentrum bei n Messungen, gekennzeichnet mit einem "±"-Zeichen.
2.2 Testdauer und Abtastzyklus
Die „JJF 1101-2003 Kalibriervorschrift für Temperatur und Luftfeuchtigkeit von Umweltprüfgeräten“ (im Folgenden: Kalibriervorschrift) legt eine Prüfdauer von 30 Minuten und eine Aufzeichnung der Prüfdaten alle 2 Minuten fest. Da der Stabilitätsprüfzyklus von Arzneimittelpräparaten in der Prüfkammer relativ lang ist (kürzester Zyklus: sechs Monate), reichen 30 Minuten nicht aus, um den Stabilitätsindex der Prüfkammer zu überprüfen. Eine 24-stündige Prüfdauer kann Probleme in der Stabilität der Prüfkammer im praktischen Einsatz besser aufdecken, die bei einer 30-minütigen Prüfung nicht sichtbar sind. Wir haben auch eine kontinuierliche Prüfung über bis zu 72 Stunden durchgeführt, deren Ergebnisse nahezu mit denen der 24-Stunden-Prüfung übereinstimmten. Daher haben wir die Prüfdauer für Leerlauf und Volllast auf 24 Stunden festgelegt (bei Bedarf kann sie vom Pharmaunternehmen entsprechend verlängert werden). Das Aufzeichnungsintervall beträgt weiterhin die in der Kalibriervorschrift genannten 2 Minuten.
2.3 Auswahl der Standardausrüstung für die Prüfung
Die Kalibriervorgabe verlangt, dass der Temperaturmessstandard aus einem Temperatursensor (üblicherweise einem vieradrigen Platin-Thermowiderstand) und einem Anzeigegerät mit einer Zeitkonstante von unter 15 s besteht. Als Feuchtigkeitsmessstandard können digitale Lüftungspsychrometer und -barometer, digitale Hygrometer sowie Trocken- und Feuchtkugelthermometer verwendet werden. Da die Prüfkammer in der Regel klein ist, lassen sich einige Standardinstrumente darin nur schwer testen. Aus diesem Grund wurde ein vom Nationalen Meteorologischen Dienst geprüftes, hochpräzises Mehrkanal-Temperatur- und Feuchtigkeitsmessgerät mit folgenden Messunsicherheiten ausgewählt: Temperatur: 0,3 °C (k=2), Feuchtigkeit: 1,5 % rF (k=2). Der in diesem Gerät verwendete Sensor ist ein integrierter Temperatur- und Feuchtigkeitssensor, klein, leicht und hochpräzise. Bis zu 14 Sensoren können gleichzeitig Daten erfassen. Der Datensammler kann in festgelegten Zeitintervallen Messungen durchführen und die Ergebnisse speichern, um den Anforderungen der Prüfkammer gerecht zu werden.
2.4 Auswahl der zu prüfenden Temperatur- und Feuchtigkeitsmesspunkte
Die Auswahl der Temperatur- und Feuchtigkeitspunkte richtet sich hauptsächlich nach den Bedürfnissen des Anwenders. Der Langzeitstabilitätstest für allgemeine pharmazeutische Präparate erfolgt bei 25 °C und 60 % relativer Luftfeuchtigkeit; der beschleunigte Test bei 40 °C und 75 % relativer Luftfeuchtigkeit.
2.5 Lage und Anzahl der Messpunkte in der Testkammer
Das Volumen der Prüfkammer ist gering, in der Regel unter 2 m³. Gemäß der Kalibriervorgabe sind bei einem Kammervolumen unter 2 m³ neun Temperatur- und drei Feuchtigkeitsmesspunkte vorgesehen. Da das von uns gewählte Prüfstandardgerät Temperatur und Feuchtigkeit gleichzeitig erfasst, haben wir hier neun Messpunkte für Temperatur und Feuchtigkeit ausgewählt, die in der oberen, mittleren und unteren Ebene der Prüfkammer verteilt sind. Die Positionen der Messpunkte sind in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1

3. Datenverarbeitung der Testergebnisse
3.1 Berechnung der Temperaturabweichung

Wo: △t_D—Temperaturabweichung, °C;
T₀ —Mittelwert von n Messungen am Mittelpunkt, °C;
T_D —Mittelwert der auf der Prüfkammer angezeigten Temperatur, °C.

3.2 Berechnung der Temperaturhomogenität

Wo: △t_In—Temperaturgleichmäßigkeit, ℃;
n – Anzahl der Messungen;
T_IMAX—die höchste an jedem Messpunkt zum i-ten Zeitpunkt gemessene Temperatur, ℃;
T_imin—die niedrigste Temperatur, die an jedem Messpunkt zum i-ten Zeitpunkt gemessen wurde, ℃.

3.3 Berechnung der Temperaturschwankung

Wo: △t_F—Temperaturschwankung, ℃;
T_max—höchste Temperatur unter n Messungen des Mittelpunkts, ℃;
T_allein—niedrigste Temperatur unter n Messungen des Mittelpunkts, ℃.

3.4 Berechnung der Abweichung der relativen Luftfeuchtigkeit

Wo: △h_D—Abweichung der relativen Luftfeuchtigkeit, %RH;
H_Die—Mittelwert von n Messungen am Mittelpunkt, %RH;
H_D —durchschnittlicher Wert der Luftfeuchtigkeit, der in der Testkammer angezeigt wird, %RH.

3.5 Berechnung der Gleichmäßigkeit der relativen Luftfeuchtigkeit

Wo: △h_In—Feuchtigkeitsgleichmäßigkeit, %RH;
n – Anzahl der Messungen;
H_IMAX—die höchste an jedem Messpunkt zum i-ten Zeitpunkt gemessene Luftfeuchtigkeit, %RH;
H_imin—die niedrigste an jedem Messpunkt zum i-ten Zeitpunkt gemessene Luftfeuchtigkeit, %RH.

3.6 Berechnung der Schwankung der relativen Luftfeuchtigkeit

Wo: △h_F—Schwankung der Luftfeuchtigkeit, %RH;
H_max—der höchste Feuchtigkeitswert unter n Messungen am Mittelpunkt, %RH;
H_allein—der niedrigste Feuchtigkeitswert unter n Messungen am Mittelpunkt, %RH.

4. Ausstellung der Testergebnisse
Die Testergebnisse sollten die Berechnungsergebnisse für Abweichung, Schwankung und Gleichmäßigkeit enthalten und die verwendeten Standardinstrumente erläutern, um die Richtigkeit und Zuverlässigkeit der Ergebnisse zu belegen. Die Berechnungsergebnisse der Testdaten dienen Pharmaunternehmen als Referenz für die Durchführung von Stabilitätsprüfungen von Arzneimittelzubereitungen.

5. Schlussfolgerung
Die Prüfkammer wurde vor Auslieferung vom Hersteller geprüft und qualifiziert. Durch den langjährigen Dauerbetrieb hat sich jedoch die Leistung der Temperatur- und Feuchtigkeitsregelung verschlechtert, sodass die für die Prüfung erforderlichen Umgebungsbedingungen teilweise nicht mehr erfüllt werden. Daher ist eine regelmäßige Überprüfung der Gesamtleistung der Kammer notwendig. Zudem erreicht die Prüfkammer die Stabilitätsbedingungen für Arzneimittelpräparate leichter im unbelasteten Zustand. Unter Volllast wird die Temperatur- und Feuchtigkeitsregelung jedoch durch die Last beeinträchtigt, wodurch die erforderlichen Werte sogar überschritten werden können. In diesem Fall ist der Hersteller umgehend zu kontaktieren, um eine Reparatur zu veranlassen. Nach der Reparatur ist die Prüfkammer erneut zu prüfen.