Discusión sobre el método de prueba de la cámara de prueba de estabilidad de fármacos

El Cámara de prueba de estabilidad de fármacos La cámara de ensayo (en adelante, la cámara de ensayo) proporciona un entorno específico de temperatura y humedad para las pruebas de estabilidad y las pruebas aceleradas de fármacos. En su interior se almacena un gran número de muestras de fármacos que se van a analizar. El entorno de temperatura y humedad dentro de la cámara debe cumplir con los indicadores técnicos especificados antes de que se pueda realizar la prueba. Su uniformidad, fluctuación y otros indicadores técnicos están sujetos a pruebas autorizadas por el departamento de control de calidad y supervisión técnica.

                                                                                                                                                                     
1. Principio de funcionamiento e indicadores técnicos de la cámara de ensayo
La cámara de pruebas utiliza un calentador eléctrico como fuente de calor y está equipada con un compresor de refrigeración para controlar la temperatura. Utiliza un humidificador de vapor eléctrico (que utiliza agua pura o destilada como fuente de agua) y equipos de refrigeración y deshumidificación para controlar la humedad. La mayoría Cámaras de prueba Puede proporcionar un rango de control de temperatura de 15 °C a 65 °C y un rango de control de humedad de 20 % HR a 95 % HR. Para la prueba de estabilidad de los preparados farmacéuticos, la desviación entre cada punto en el espacio efectivo de la cámara de prueba de estabilidad del fármaco y la temperatura de prueba establecida debe ser inferior a ±2 °C. La desviación de humedad debe ser inferior a ±5 % HR.
2 Método de prueba para temperatura y humedad de la cámara de prueba
En referencia a las "Especificaciones de calibración de temperatura y humedad para equipos de prueba ambiental JJF 1101-2003" y en combinación con las "Directrices de prueba de estabilidad de la Farmacopea China 2010GMP", el método de prueba se formula de la siguiente manera:
2.1 Elementos de la prueba
Los parámetros de prueba se centran principalmente en la desviación, uniformidad y fluctuación de la temperatura y la humedad en condiciones de carga completa y vacía de la cámara de ensayo. A continuación, se presenta una breve descripción de dichos parámetros.
Desviación: La diferencia entre el valor promedio de n mediciones en el centro de la cámara de prueba y el valor promedio de la temperatura (humedad relativa) que muestra el equipo.
Uniformidad: La media aritmética de la diferencia entre la temperatura más alta (humedad relativa) y la temperatura más baja (humedad relativa) medidas en n pruebas de la cámara de ensayo en estado estable.
Fluctuación: El cambio en la temperatura (humedad relativa) del centro de la cámara a lo largo del tiempo en un estado estable, es decir, la mitad de la diferencia entre la temperatura (humedad relativa) más alta y la temperatura (humedad relativa) más baja en el centro en n mediciones, y se marca con un signo "±".
2.2 Duración de la prueba y ciclo de muestreo
La "Especificación de calibración JJF 1101-2003 para la temperatura y humedad de equipos de prueba ambientales" (en adelante, la especificación de calibración) estipula que la duración de la prueba es de 30 minutos y que los datos de la prueba se registran cada 2 minutos. Dado que el ciclo de prueba de estabilidad de las preparaciones farmacéuticas en la cámara de prueba es relativamente largo, con un ciclo mínimo de seis meses, 30 minutos no son suficientes para verificar el índice de estabilidad de la cámara. Una duración de prueba de 24 horas permite detectar mejor algunos problemas de estabilidad de la cámara de prueba durante el trabajo real, problemas que no se observan en la prueba de 30 minutos. También hemos realizado una prueba continua de hasta 72 horas, y los resultados son prácticamente idénticos a los de la prueba de 24 horas. Por lo tanto, establecemos la duración de la prueba en 24 horas para cargas completas y sin carga (si la empresa farmacéutica lo requiere, se puede extender según sea necesario), y el intervalo de registro sigue siendo de 2 minutos, como se menciona en la especificación de calibración.
2.3 Selección de equipos estándar para ensayos
La especificación de calibración requiere que el patrón de medición de temperatura consista en un sensor de temperatura (generalmente una resistencia térmica de platino de cuatro hilos) y un instrumento de visualización, con una constante de tiempo inferior a 15 s. El patrón de medición de humedad puede seleccionarse entre un psicrómetro y barómetro de ventilación digital, un higrómetro digital y un termómetro de bulbo seco y húmedo. Dado que la caja de prueba suele ser de volumen reducido, algunos instrumentos estándar son difíciles de probar en ella. Por este motivo, seleccionamos un instrumento de inspección de temperatura y humedad multicanal de alta precisión, probado por la Estación Meteorológica Nacional, con una incertidumbre expandida de: temperatura: 0,3 °C (k=2), humedad: 1,5 % HR (k=2). El sensor utilizado en este instrumento es un diseño integrado de temperatura y humedad, pequeño, ligero y de alta precisión. Se pueden recopilar datos simultáneamente hasta 14 sensores. El colector puede tomar muestras a intervalos de tiempo específicos y almacenar los resultados para satisfacer las necesidades de prueba de la caja.
2.4 Selección de los puntos de temperatura y humedad ensayados
La selección de los puntos de temperatura y humedad se basa principalmente en las necesidades del usuario. La prueba de estabilidad a largo plazo de las preparaciones farmacéuticas generales se realiza a 25 °C y 60 % de humedad relativa; la prueba acelerada se realiza a 40 °C y 75 % de humedad relativa.
2.5 Ubicación y número de puntos de prueba en la cámara de ensayo
El volumen de la cámara de ensayo es pequeño, generalmente inferior a 2 m³. Según las especificaciones de calibración, cuando el volumen del equipo es inferior a 2 m³, se requieren 9 puntos de medición de temperatura y 3 de humedad. Dado que el equipo de ensayo estándar seleccionado registra simultáneamente la temperatura y la humedad, se han elegido 9 puntos de medición, distribuidos en las capas superior, media e inferior de la cámara. La ubicación de estos puntos se muestra en la Figura 1.

Figura 1

3. Procesamiento de datos de los resultados de las pruebas
3.1 Cálculo de la desviación de temperatura

Dónde: △t_d—desviación de temperatura, °C;
t₀ —valor promedio de n mediciones en el punto central, °C;
t_d —Valor medio de la temperatura mostrada en la cámara de prueba, °C.

3.2 Cálculo de la uniformidad de la temperatura

Dónde: △t_en—uniformidad de temperatura, °C;
n—número de mediciones;
t_IMAX—la temperatura más alta medida en cada punto de prueba en el i-ésimo tiempo, ℃;
t_imin—la temperatura más baja medida en cada punto de prueba en el i-ésimo tiempo, ℃.

3.3 Cálculo de la fluctuación de temperatura

Dónde: △t_F—fluctuación de temperatura, °C;
t_máximo—temperatura más alta entre n mediciones del punto central, °C;
t_{por mi cuenta}—temperatura más baja entre n mediciones del punto central, ℃.

3.4 Cálculo de la desviación de la humedad relativa

Dónde: △h_d—desviación de la humedad, %HR;
h_el—valor promedio de n mediciones en el punto central, %HR;
h_d —Valor promedio de la humedad mostrada en la cámara de prueba, %HR.

3.5 Cálculo de la uniformidad de la humedad relativa

Dónde: △h_en—uniformidad de la humedad, %HR;
n—número de mediciones;
h_IMAX—la humedad más alta medida en cada punto de prueba en el tiempo i, %HR;
h_imin—la humedad más baja medida en cada punto de prueba en el tiempo i, %HR.

3.6 Cálculo de la fluctuación de la humedad relativa

Dónde: △h_F—fluctuación de la humedad, %HR;
h_máximo—el valor de humedad más alto entre n mediciones en el punto central, %HR;
h_{por mi cuenta}—el valor de humedad más bajo entre n mediciones en el punto central, %HR.

4. Emisión de los resultados de las pruebas
Los resultados de la prueba deben incluir los cálculos de desviación, fluctuación y uniformidad, y explicar los instrumentos estándar utilizados para demostrar su veracidad y fiabilidad. Estos resultados se proporcionan a las compañías farmacéuticas como referencia para optimizar las pruebas de estabilidad de los medicamentos.

5. Conclusión
La cámara de ensayo fue probada y certificada por el fabricante antes de salir de fábrica, pero con el uso continuo a largo plazo, el rendimiento del equipo de control de temperatura y humedad ha disminuido, llegando incluso a no cumplir con las condiciones ambientales requeridas para la prueba. Es necesario probar y evaluar el rendimiento general de la cámara periódicamente. Además, si bien la cámara alcanza con mayor facilidad las condiciones de estabilidad de los preparados farmacéuticos cuando está descargada, al estar completamente cargada, la capacidad de control de temperatura y humedad se ve afectada y se reduce significativamente, llegando incluso a superar las condiciones requeridas para la prueba. En este caso, se debe contactar al fabricante para su reparación y realizar nuevamente la prueba de rendimiento de la cámara después de la misma.