Discussion sur la méthode d'essai de la chambre d'essai de stabilité des médicaments

Le Chambre d'essai de stabilité des médicaments L'enceinte (ci-après dénommée « chambre d'essai ») offre un environnement de température et d'humidité spécifique pour les essais de stabilité et les essais accélérés des médicaments. Un grand nombre d'échantillons de médicaments à tester y sont stockés. La température et l'humidité à l'intérieur de l'enceinte doivent respecter les paramètres techniques spécifiés avant le début des essais. Leur uniformité, leurs fluctuations et autres paramètres techniques font l'objet de contrôles rigoureux effectués par le service de contrôle qualité et technique.

                                                                                                                                                                     
1. Principe de fonctionnement et caractéristiques techniques de la chambre d'essai
La chambre d'essai utilise un radiateur électrique comme source de chaleur et est équipée d'un compresseur frigorifique pour réguler la température. Elle utilise un humidificateur à vapeur électrique (alimenté en eau pure ou distillée) ainsi qu'un système de réfrigération et de déshumidification pour contrôler l'humidité. Chambres d'essai L'appareil permet de contrôler la température de 15 °C à 65 °C et l'humidité relative de 20 % à 95 %. Pour les tests de stabilité des préparations pharmaceutiques, l'écart entre chaque point de l'espace efficace de l'enceinte et la température de consigne doit être inférieur à ±2 °C. L'écart d'humidité relative doit être inférieur à ±5 %.
2 Méthode d'essai pour température et humidité de la chambre d'essai
En référence aux « Spécifications d’étalonnage de la température et de l’humidité des équipements de test environnementaux JJF 1101-2003 » et en combinaison avec les « Lignes directrices pour les tests de stabilité de la Pharmacopée chinoise 2010GMP », la méthode de test est formulée comme suit :
2.1 Éléments de test
Les essais portent principalement sur les variations, l'uniformité et les fluctuations de température et d'humidité lorsque la chambre d'essai est vide et pleine. Vous trouverez ci-dessous une brève description de ces essais.
Écart : La différence entre la valeur moyenne de n mesures au centre de la chambre d'essai et la valeur moyenne de la température (humidité relative) affichée par l'équipement.
Uniformité : La moyenne arithmétique de la différence entre la température la plus élevée (humidité relative) et la température la plus basse (humidité relative) mesurée dans n tests de la chambre d'essai dans un état stable.
Fluctuation : La variation de la température (humidité relative) du centre de la chambre au fil du temps dans un état stable, c'est-à-dire la moitié de la différence entre la température (humidité relative) la plus élevée et la température (humidité relative) la plus basse au centre dans n mesures, et est marquée d'un signe « ± ».
2.2 Durée du test et cycle d'échantillonnage
La norme « JJF 1101-2003 – Spécifications d’étalonnage pour la température et l’humidité des équipements d’essais environnementaux » (ci-après dénommée « la norme d’étalonnage ») stipule une durée d’essai de 30 minutes et un enregistrement des données toutes les 2 minutes. Compte tenu de la durée relativement longue du cycle d’essai de stabilité des préparations pharmaceutiques en enceinte climatique (six mois au minimum), 30 minutes sont insuffisantes pour vérifier l’indice de stabilité de l’enceinte. Un essai de 24 heures permet de mieux détecter d’éventuels problèmes de stabilité de l’enceinte, non mis en évidence par un essai de 30 minutes. Nous avons également réalisé un essai continu jusqu’à 72 heures, dont les résultats sont quasiment identiques à ceux obtenus avec un essai de 24 heures. Par conséquent, nous avons fixé la durée d’essai à 24 heures, à vide comme en pleine charge (cette durée peut être prolongée si nécessaire par l’industrie pharmaceutique), en conservant l’intervalle d’enregistrement de 2 minutes prévu par la norme d’étalonnage.
2.3 Sélection des équipements standard pour les essais
Le cahier des charges d'étalonnage exige que l'étalon de mesure de température soit composé d'un capteur (généralement une thermorésistance en platine à quatre fils) et d'un instrument d'affichage, avec une constante de temps inférieure à 15 s. L'étalon de mesure d'humidité peut être choisi parmi un psychromètre et un baromètre de ventilation numériques, un hygromètre numérique et un thermomètre à bulbe sec et humide. Compte tenu du volume généralement réduit de l'enceinte de test, certains instruments standard sont difficiles à tester à l'intérieur. C'est pourquoi nous avons sélectionné un instrument de contrôle de température et d'humidité multicanaux de haute précision, testé par la Station nationale de métrologie météorologique, avec une incertitude élargie de : température : 0,3 °C (k=2), humidité : 1,5 % HR (k=2). Le capteur utilisé dans cet instrument est un capteur intégré de température et d'humidité, compact, léger et de haute précision. Jusqu'à 14 capteurs peuvent collecter des données simultanément. L'enregistreur peut effectuer des prélèvements à intervalles de temps spécifiés et stocker les résultats afin de répondre aux exigences de test de l'enceinte.
2.4 Sélection des points de température et d'humidité testés
Le choix des conditions de température et d'humidité dépend principalement des besoins de l'utilisateur. Le test de stabilité à long terme des préparations pharmaceutiques courantes est réalisé à 25 °C et 60 % d'humidité relative ; le test accéléré est réalisé à 40 °C et 75 % d'humidité relative.
2.5 Emplacement et nombre de points de test dans la chambre d'essai
Le volume de la chambre d'essai est réduit, généralement inférieur à 2 m³. Conformément aux spécifications d'étalonnage, pour un volume inférieur à 2 m³, on compte 9 points de mesure de température et 3 points de mesure d'humidité. L'équipement de test standard sélectionné mesurant simultanément la température et l'humidité, nous avons retenu 9 points de mesure (température et humidité) répartis dans les niveaux supérieur, intermédiaire et inférieur de la chambre d'essai. Leur emplacement est indiqué sur la figure 1.

Figure 1

3. Traitement des données des résultats des tests
3.1 Calcul de l'écart de température

Où : △t_d—écart de température, °C ;
t₀ —valeur moyenne de n mesures au point central, °C ;
t_d —valeur moyenne de la température affichée sur la chambre d'essai, °C.

3.2 Calcul de l'uniformité de la température

Où : △t_dans—uniformité de la température, ℃ ;
n—nombre de mesures ;
t_IMAX—la température la plus élevée mesurée à chaque point de test au i-ème temps, ℃ ;
t_imin—la température la plus basse mesurée à chaque point de test au i-ème temps, ℃.

3.3 Calcul des fluctuations de température

Où : △t_f—fluctuation de température, ℃;
t_max—température la plus élevée parmi n mesures du point central, ℃ ;
t_{tout seul}—température la plus basse parmi n mesures du point central, ℃.

3.4 Calcul de l'écart d'humidité relative

Où : △h_d—écart d'humidité, %HR ;
h_le—valeur moyenne de n mesures au point central, %HR ;
h_d —valeur moyenne de l'humidité affichée dans la chambre d'essai, %HR.

3.5 Calcul de l'uniformité de l'humidité relative

Où : △h_dans—uniformité de l'humidité, %HR ;
n—nombre de mesures ;
h_IMAX—l'humidité la plus élevée mesurée à chaque point de test au i-ème instant, %HR ;
h_imin—l'humidité la plus basse mesurée à chaque point de test au i-ème instant, %HR.

3.6 Calcul de la fluctuation de l'humidité relative

Où : △h_f—fluctuation de l'humidité, %HR ;
h_max—la valeur d'humidité la plus élevée parmi les n mesures au point central, %RH ;
h_{tout seul}—la valeur d'humidité la plus basse parmi les n mesures au point central, %HR.

4. Communication des résultats des tests
Les résultats des tests doivent inclure les calculs de déviation, de fluctuation et d'uniformité, et décrire les instruments standard utilisés afin de garantir leur exactitude et leur fiabilité. Ces résultats sont fournis aux entreprises pharmaceutiques à titre de référence pour optimiser la réalisation des tests de stabilité des préparations médicamenteuses.

5 Conclusion
L'enceinte d'essai a été testée et qualifiée par le fabricant avant sa sortie d'usine. Cependant, avec le temps et l'utilisation continue de l'enceinte, les performances de son système de contrôle de la température et de l'humidité se sont dégradées, certaines ne permettant même plus de satisfaire aux conditions environnementales requises pour les essais. Il est donc nécessaire de tester et d'évaluer régulièrement les performances globales de l'enceinte. Par ailleurs, si l'enceinte atteint plus facilement les conditions de stabilité des préparations médicamenteuses lorsqu'elle est vide, une fois pleine, la charge affecte ses performances et sa capacité de contrôle de la température et de l'humidité est considérablement réduite, pouvant même dépasser les conditions requises pour les essais. Dans ce cas, il convient de contacter rapidement le fabricant pour une réparation et de procéder à un nouvel essai de l'enceinte après réparation.