Discussão sobre o método de teste da câmara de teste de estabilidade de medicamentos

O Câmara de teste de estabilidade de medicamentos (doravante denominada câmara de testes) proporciona um ambiente específico de temperatura e umidade para testes de estabilidade e testes acelerados de medicamentos. Um grande número de amostras de medicamentos a serem testadas é armazenado dentro da câmara. A temperatura e a umidade dentro da câmara devem atender aos indicadores técnicos especificados antes que o teste possa ser realizado. Sua uniformidade, flutuação e outros indicadores técnicos estão sujeitos a testes rigorosos pelo departamento de supervisão técnica e de qualidade.

                                                                                                                                                                     
1. Princípio de funcionamento e indicadores técnicos da câmara de teste
A câmara de testes utiliza um aquecedor elétrico como fonte de calor e está equipada com um compressor de refrigeração para controlar a temperatura. Utiliza um humidificador elétrico a vapor (com água pura ou destilada como fonte de água) e equipamentos de refrigeração e desumidificação para controlar a humidade. A maioria Câmaras de teste Pode fornecer uma faixa de controle de temperatura de 15℃ a 65℃ e uma faixa de controle de umidade de 20% UR a 95% UR. Para o teste de estabilidade de preparações farmacêuticas, o desvio entre cada ponto no espaço efetivo da câmara de teste de estabilidade do medicamento e a temperatura de teste definida deve ser inferior a ±2℃. O desvio de umidade deve ser inferior a ±5% UR.
2. Método de teste para temperatura e umidade da câmara de teste
Com base nas "Especificações de Calibração de Temperatura e Umidade para Equipamentos de Teste Ambiental JJF 1101-2003" e em conjunto com as "Diretrizes de Teste de Estabilidade da Farmacopeia Chinesa GMP 2010", o método de teste é formulado da seguinte forma:
2.1 Itens de teste
Os itens de teste envolvem principalmente o desvio, a uniformidade e a flutuação da temperatura e da umidade em condições de câmara de teste vazia e cheia. A seguir, uma breve descrição dos itens de teste.
Desvio: A diferença entre o valor médio de n medições no centro da câmara de teste e o valor médio da temperatura (umidade relativa) exibida pelo equipamento.
Uniformidade: A média aritmética da diferença entre a temperatura mais alta (umidade relativa) e a temperatura mais baixa (umidade relativa) medidas em n testes da câmara de teste em estado estável.
Flutuação: A variação da temperatura (umidade relativa) do centro da câmara ao longo do tempo em estado estável, ou seja, metade da diferença entre a temperatura (umidade relativa) mais alta e a temperatura (umidade relativa) mais baixa no centro em n medições, e é marcada com um sinal "±".
2.2 Duração do teste e ciclo de amostragem
A norma "JJF 1101-2003 - Especificação de Calibração para Temperatura e Umidade de Equipamentos de Teste Ambiental" (doravante denominada especificação de calibração) estipula que a duração do teste é de 30 minutos e os dados são registrados a cada 2 minutos. Considerando que o ciclo de teste de estabilidade de preparações farmacêuticas na câmara de teste é relativamente longo, com o ciclo mais curto sendo de seis meses, 30 minutos não são suficientes para verificar o índice de estabilidade da câmara. Um teste com duração de 24 horas permite identificar melhor problemas de estabilidade da câmara durante o teste prático, problemas esses que não são detectados em um teste de 30 minutos. Também realizamos testes contínuos de até 72 horas, e os resultados foram praticamente os mesmos que os obtidos com o teste de 24 horas. Portanto, definimos a duração do teste em 24 horas para condições de ausência e plena carga (podendo ser estendida conforme a necessidade da indústria farmacêutica), mantendo o intervalo de registro de 2 minutos mencionado na especificação de calibração.
2.3 Seleção de equipamentos padrão para testes
A especificação de calibração exige que o padrão de medição de temperatura seja composto por um sensor de temperatura (geralmente um resistor térmico de platina de quatro fios) e um instrumento de exibição, com uma constante de tempo inferior a 15 segundos. O padrão de medição de umidade pode ser selecionado entre psicrômetro e barômetro de ventilação digital, higrômetro digital e termômetro de bulbo seco e úmido. Considerando que a caixa de teste geralmente tem um volume pequeno, alguns instrumentos padrão são difíceis de serem testados dentro dela. Por esse motivo, selecionamos um instrumento de inspeção de temperatura e umidade multicanal de alta precisão, testado pela Estação Nacional de Metrologia Meteorológica, com uma incerteza expandida de: temperatura: 0,3 °C (k = 2), umidade: 1,5% UR (k = 2). O sensor usado neste instrumento possui um design integrado de temperatura e umidade, sendo pequeno, leve e de alta precisão. Até 14 sensores podem coletar dados simultaneamente. O coletor pode realizar amostragem em intervalos de tempo especificados e armazenar os resultados da amostragem para atender às necessidades de teste da caixa de teste.
2.4 Seleção dos pontos de temperatura e umidade testados
A seleção dos pontos de temperatura e umidade baseia-se principalmente nas necessidades do usuário. O teste de estabilidade a longo prazo de preparações farmacêuticas em geral é realizado a 25°C e 60% de umidade relativa; o teste acelerado é realizado a 40°C e 75% de umidade relativa.
2.5 Localização e número de pontos de teste na câmara de teste
O volume da câmara de teste é pequeno, geralmente inferior a 2 m³. De acordo com a especificação de calibração, quando o volume do equipamento é inferior a 2 m³, existem 9 pontos de teste de temperatura e 3 pontos de teste de umidade. Considerando que o equipamento padrão de teste que selecionamos coleta dados de temperatura e umidade simultaneamente, escolhemos 9 pontos de teste de temperatura e umidade, distribuídos nas camadas superior, intermediária e inferior da câmara de teste. A localização dos pontos de teste é mostrada na Figura 1.

Figura 1

3. Processamento de dados dos resultados dos testes
3.1 Cálculo do desvio de temperatura

Onde: △t_d—desvio de temperatura, °C;
t₀ —valor médio de n medições no ponto central, °C;
t_d —valor médio da temperatura exibida na câmara de teste, em °C.

3.2 Cálculo da uniformidade da temperatura

Onde: △t_em—uniformidade de temperatura, ℃;
n—número de medições;
t_imax—a temperatura mais alta medida em cada ponto de teste no i-ésimo instante, ℃;
t_imin—a temperatura mais baixa medida em cada ponto de teste no i-ésimo instante, em ℃.

3.3 Cálculo da flutuação de temperatura

Onde: △t_f—flutuação de temperatura, ℃;
t_máximo—temperatura mais alta entre n medições do ponto central, ℃;
t_{por conta própria}—temperatura mais baixa entre n medições do ponto central, ℃.

3.4 Cálculo do desvio da umidade relativa

Onde: △h_d—desvio de umidade, %UR;
h_o—valor médio de n medições no ponto central, %UR;
h_d —valor médio da umidade exibida na câmara de teste, %UR.

3.5 Cálculo da uniformidade da umidade relativa

Onde: △h_em—uniformidade de umidade, %UR;
n—número de medições;
h_imax—a umidade mais alta medida em cada ponto de teste no i-ésimo instante, %UR;
h_imin—a umidade relativa mais baixa medida em cada ponto de teste no i-ésimo instante, em %UR.

3.6 Cálculo da flutuação da umidade relativa

Onde: △h_f—flutuação da umidade, %UR;
h_máximo—o valor de umidade mais alto entre n medições no ponto central, %UR;
h_{por conta própria}—o menor valor de umidade entre n medições no ponto central, %UR.

4. Emissão dos resultados dos testes
Os resultados dos testes devem incluir os cálculos de desvio, flutuação e uniformidade, além de uma descrição dos instrumentos padrão utilizados, comprovando a veracidade e confiabilidade dos resultados. Os cálculos dos dados dos testes servem de referência para que as empresas farmacêuticas possam realizar testes de estabilidade de medicamentos com maior precisão.

5 Conclusão
A câmara de testes foi testada e qualificada pelo fabricante antes de sair da fábrica, mas com o uso contínuo a longo prazo, o desempenho dos equipamentos de controle de temperatura e umidade diminuiu, e alguns até mesmo não conseguem atender às condições ambientais necessárias para o teste. É necessário testar e avaliar o desempenho geral da câmara regularmente. Além disso, a câmara de testes atinge com mais facilidade as condições de estabilidade das preparações farmacêuticas quando está vazia, mas quando totalmente carregada, a carga afeta a capacidade de controle de temperatura e umidade, que é significativamente reduzida, podendo até mesmo exceder as condições de temperatura e umidade necessárias para o teste. Nesse caso, entre em contato com o fabricante para reparo o mais breve possível e realize um novo teste de desempenho da câmara após o reparo.